高龄、晚期，一直是让临床医生比较头痛的患者，患者一般体能较差，无法耐受强度大的放化治疗，晚期肿瘤负荷较大，临床整体治疗难度大。但是今天为大家展示的这个案例，采用合适的治疗方案，在持续治疗下达到了完全缓解CR、肿瘤全消状态！kwX帝国网站管理系统
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患者为68岁女性， 2014年8月被确诊为4期ALK阳性非小细胞肺癌（伴双侧肺损伤及纵隔淋巴结受累）
1.一线治疗：患者为ALK融合阳性患者，采用了ALK靶向药物克唑替尼治疗，但在开始后，患者就因发生严重恶心、呕吐及乏力等副反应，无法耐受治疗而暂停了治疗。
2.二线治疗：由于其他ALK抑制剂在当时尚未纳入政府医保报销范围，该患者接受了顺铂+吉他西滨治疗。六轮化疗之后，可见其肺部损伤有微小恢复，同时骶骨处产生新的转移病灶。
3.三线治疗：2015年11月至2016年1月间，患者接受了培美曲塞+唑来膦酸治疗。三轮用药过后，骶骨的远处转移发生进展，PET-CT扫描显示背侧椎骨又出现了新的转移病灶。
4.四线治疗：一个塞瑞替尼（二代ALK抑制剂）扩展性用药项目正在开展，患者有幸加入进去。患者服用塞瑞替尼750毫克，一天一次。服药之初，患者肌酐水平为1.39mg/dL。四个月之后，其肌酐水平增长至1.9mg/dL。考虑轻微的肾损伤，塞瑞替尼剂量被降至600毫克每日，患者肌酐水平也随之降至1.39mg/dL。
治疗效果：直至2018年，患者的疾病状况都保持稳定，在耐受治疗的同时未产生进一步的副反应。2018年1月，PET-CT扫描结果显示患者已达到了完全缓解，骨和胸部病灶全部消失（图1，图2）。患者现年73岁，持续接受塞瑞替尼治疗，已连续42个月未发现肿瘤残存。
图1（a）2016.03：骶骨远处转移。（b）2018.01：骶骨远处转移已达临床完全缓解
图2（a）2016.03：肺部病灶。（b）2018.01：肺病灶已达临床完全缓解
临床治愈在晚期肿瘤患者中非常罕见，该案例是比较成功的临床治愈案例，也体现了塞瑞替尼对于ALK靶点的有效性。ALK基因重排发生在约5%的NSCLC患者中，其可作为中晚期恶性肿瘤的一个治疗靶点。在过去的十年中，ALK阳性NSCLC患者的预后有所改善，中晚期患者中位生存率可达五年。近几年，二代三代的ALK抑制剂相继被开发并陆续在全球及国内上市，为ALK阳性患者带来更长的生存提升。塞瑞替尼是选择性的第二代ALK抑制剂，其对于ALK的选择性是传统药物克唑替尼的20倍。2014年4月，FDA批准塞瑞替尼用于治疗：1、转移性的ALK阳性NSCLC，2、克唑替尼不耐受的NSCLC患者。2018年10月，塞瑞替尼也正式在国内上市，用于克唑替尼耐药后的二线治疗。并通过ASCEND8研究，创造随餐口服减量不减效的实惠用法，全球首个模式。以ASCEND7研究首次探讨了靶向药在症状性脑转移患者的疗效，为临床治疗提供了有力参考数据。以ASCEND4研究的优秀一线数据最终于今年5月在国内获批了ALK的一线用药。在今年的 AACR大会中汇报了塞瑞替尼在阿来替尼耐药后有效性数据，一系列数据成就了塞瑞替尼在ALK一线二线三线全面覆盖的靶向药物。一起来看一下塞瑞替尼近几年获得的成绩：
1.ASCEND-4研究: 塞瑞替尼一线治疗ALK阳性肺癌
ASCEND-4研究是一项开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，基于ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼后线治疗的优势，研究者更进一步，设计了这项塞瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的研究。因此，ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型。
该研究涉及28个国家，134个中心，2013年至2015年纳入376例患者，1:1随机分别接受750mg/d塞瑞替尼治疗或化疗(顺铂/卡铂+培美曲塞)，两组分别有189例和187例。研究的主要终点是无进展生存(PFS)。
塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩，中位PFS为16.6个月(95%CI:12.6-27.2)，远超化疗组的8.1个月(95%CI 5.8-11.1)，风险比HR=0.55。
2.ASCEND-5研究: 克唑替尼进展后应用塞瑞替尼的Ⅲ期研究
ASCEND-5研究是一项随机对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，患者为ALK阳性ⅢB或Ⅳ期NSCLC，继往接受化疗联合克唑替尼治疗后疾病进展。2013年至2015年，研究入组患者231例，塞瑞替尼组(750mg/d)和化疗组(培美曲塞或多西他赛)分别为115例和116例。
该研究2017年6月发表在Lancet Oncology杂志。中位随访16.5个月，塞瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS显著改善，分别为5.4个月和1.6个月(HR=0.49, P<0.0001)。在总生存方面，数据截止时两治疗组的os基本相同。
3.ASCEND7研究：塞瑞替尼治疗有症状或进展期脑转移或脑膜转移患者
ASCEND7是首个在ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）有症状或进展期脑转移患者中评估塞瑞替尼750 mg/d空腹口服给药的疗效和安全性研究，对于脑膜转移患者也展现出可喜的疗效。
ASCEND-7研究是专门针对ALK阳性的有症状或进展期的脑转移和/或脑膜转移患者的研究，其整体的疗效在30%～60%。对于既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗（组1）的患者，客观缓解率（ORR）为35.7%；对于未接受过脑放疗，但经克唑替尼治疗后（组2）的患者，ORR为30.0%；接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗（组3）的患者，ORR为50.0%；未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗（组4）的患者，ORR为59.1%。整体而言ASCEND-7研究取得非常好的结果。此外对于脑膜转移的患者，其ORR也达到20%左右。这些都是历史上，我们首次看到的专门针对有症状或进展期的脑转移治疗的有效数据，而且是各种不同情况的。为我们治疗提供了重要的参考。
4. ASCEND-8研究：塞瑞替尼450 mg随餐给药一线治疗ALK阳性肺癌患者
塞瑞替尼在国外上市的剂量是750 mg，但注册研究发现，在我国人群中，这一剂量的胃肠道不良反应发生率较高。因此，在中国人群中塞瑞替尼剂量小些可能更为合适。基于这一设想，ASCEND-8将塞瑞替尼剂量设为450 mg随餐服用。令人欣喜的是，药物剂量的调整并未带来疗效的减低，研究仍获得了与750 mg标准剂量类似的客观缓解率ORR），甚至在某些生存数据如无进展生存（PFS）上还看到了延长的趋势。同时，在药代动力学方面，无论是Cmax还是AUC，数据都与750 mg的标准剂量表现相似。因此，塞瑞替尼在中国上市的推荐剂量是450 mg随餐服用。
5.ASCEND9研究：塞瑞替尼用于阿来替尼耐药的ALK阳性肺癌患者
ASCEND-9研究是日本研究者们设计开展的评估塞瑞替尼用于对阿来替尼耐药的ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。入组患者基线情况较差，研究共招募了20例患者，中位年龄51岁，女性占60.0％，95.0％患者罹患Ⅳ期疾病，所有患者组织学类型均为腺癌；患者从最初诊断至使用塞瑞替尼的中位时间为25.8个月。既往治疗：入组患者既往接受多线治疗：100%患者为阿来替尼进展，70%的患者既往接受过化疗治疗，20%患者为克唑替尼进展；60%患者基线有脑转移；既往阿来替尼治疗的最佳疗效包括：3例（15％）完全缓解（CR），14例（70.0％）部分缓解（PR）和1例（5.0％）疾病稳定（SD）；中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月。疗效分析结果显示，总体上，塞瑞替尼治疗的客观缓解率（ORR）为25%，包括1例CR和4例PR。疾病控制率（DCR）为70.0%。中位DOR达6.3个月，中位无进展生存（PFS）达3.7个月（图1）。12个月总生存（OS）率为75.6％，但OS数据尚不成熟。
